Vildagliptine NOBEL

Composition

Principes actifs

Vildagliptinum.

Excipients

Lactosum anhydricum (10 mg), Cellulosum microcristallinum (E460i), Carboxymethylamylum natricum A corresp. Sodium: 0.112 - 0.168 mg, Magnesii stearas (E470b) pro compresso.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 50 mg de vildagliptine.

Indications/Possibilités d’emploi

Vildagliptine NOBEL est indiqué dans le traitement adjuvant avec un régime et de l’activité physique chez les patients diabétiques de type 2:

·en monothérapie lorsque le régime et l’activité physique ne sont pas suffisants,

·en double association

·avec la metformine lorsque le régime, l’activité physique et la metformine n’offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,

·avec une sulfonylurée (SU) lorsque le régime, l’activité physique et la sulfonylurée n’offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,

·avec une thiazolidinedione (TZD) lorsque le régime, l’activité physique et la thiazolidinedione n’offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,

·en triple association

·avec la metformine et une sulfonylurée lorsque le régime, l’activité physique et la double association de ces deux substances n’offrent pas un contrôle suffisant de la glycémie.

Vildagliptine NOBEL est aussi indiqué en association avec l’insuline (avec ou sans metformine) lorsque le régime, l’activité physique et une dose stable d’insuline n’offrent pas un contrôle suffisant de la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement antidiabétique doit être dosé de façon individuelle.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Vildagliptine NOBEL en monothérapie est de 50 mg une fois ou deux fois par jour.

Traitement associé

En association avec l’insuline (avec ou sans metformine), la dose recommandée de Vildagliptine NOBEL est de 50 mg une ou deux fois par jour, selon la fonction rénale (voir «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).

En association avec la metformine ou en association avec la metformine et une sulfonylurée, la dose recommandée de Vildagliptine NOBEL est de 50 mg deux fois par jour.

En association avec une sulfonylurée ou une thiazolidinedione, la dose de Vildagliptine NOBEL recommandée est de 50 mg une fois par jour.

En cas d’association avec une sulfonylurée, une posologie plus faible de la sulfonylurée peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.

Une posologie supérieure à 50 mg deux fois par jour n’est pas recommandée.

Les comprimés peuvent être pris indépendamment d’un repas.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L’utilisation de Vildagliptine NOBEL n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris chez les patients dont les taux d’ASAT ou d’ALAT sont > 2.5 × la LSN avant le début du traitement.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie de Vildagliptine NOBEL n’est requis chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥50 ml/min, ce qui correspond à un taux de créatinine sérique de ≤150 µmol/l chez les hommes et ≤133 µmol/l chez les femmes). La dose recommandée de Vildagliptine NOBEL chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère est de 50 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

L’efficacité et la sécurité de vildagliptine pour les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées. Par conséquent, l’utilisation de Vildagliptine NOBEL chez les patients pédiatriques n’est pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité à la vildagliptine ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Tout traitement du diabète doit toujours inclure un contrôle du régime alimentaire. Une réduction des apports caloriques, une perte de poids et une activité physique sont indispensables à un traitement adéquat des patients diabétiques. Cela ne vaut pas seulement pour le traitement primaire du diabète, mais aussi comme traitement adjuvant au traitement médicamenteux.

Vildagliptine NOBEL ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1, ni chez les patients en acidocétose.

Troubles de la fonction rénale

L’expérience est limitée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) sous hémodialyse. Vildagliptine NOBEL doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

La clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, puis faire l’objet de contrôles réguliers durant celui-ci.

Troubles de la fonction hépatique

L’utilisation de Vildagliptine NOBEL n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris chez les patients dont les taux d’ASAT ou d’ALAT sont > 2.5 × la LSN avant le début du traitement.

Surveillance des enzymes hépatiques

Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d’hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans conséquences cliniques, et les tests de la fonction hépatique se sont normalisés après l’arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant tout traitement par Vildagliptine NOBEL, afin de déterminer les valeurs de référence des patients. Durant le traitement par Vildagliptine NOBEL, la fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des valeurs des transaminases, ce test doit être répété et, en cas de confirmation du résultat, le patient devra être surveillé à intervalles raccourcis jusqu’à la normalisation. En cas d’augmentation de l’ASAT ou de l’ALAT à ≥3 × la LSN, il est recommandé d’arrêter le traitement par Vildagliptine NOBEL.

Le traitement par Vildagliptine NOBEL devra être interrompu chez les patients développant un ictère ou d’autres signes de dysfonction hépatique.

Après l’arrêt du traitement par Vildagliptine NOBEL et la normalisation des tests de la fonction hépatique, le traitement ne doit pas être repris.

Pancréatite

Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aigüe ont spontanément été rapportés comme effet indésirable. Les patients doivent donc être informés des symptômes caractéristiques d’une pancréatite aigüe: des douleurs abdominales intenses et persistantes.

Une régression des pancréatites a été observée après l’arrêt de la vildagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, il convient d’arrêter la vildagliptine ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.

Insuffisance cardiaque

Une étude clinique menée avec la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle I-III selon la classification de la NYHA (New York Heart Association) a montré que le traitement par la vildagliptine n’entraîne pas de modification de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ni d’aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive préexistante par rapport au placebo. L’expérience clinique chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle III selon la classification de la NYHA traités par la vildagliptine est encore limitée et les résultats de l’étude susmentionnée ne sont pas probants (voir «Propriétés/Effets»). En l’absence d’expérience issue d’études cliniques concernant l’utilisation de la vildagliptine chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle IV selon la NYHA, son utilisation chez ces patients n’est donc pas recommandée.

Affections de la peau

Au cours des études non cliniques de toxicologie, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes (voir la section «Données précliniques»). Bien qu’une incidence accrue des lésions cutanées n’ait pas été observée lors des études cliniques, l’expérience chez les patients diabétiques souffrant de complications cutanées est limitée. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d’ulcères est donc recommandée, comme cela se fait dans la pratique courante chez les patients diabétiques.

Hypoglycémies

Les patients recevant de la vildagliptine en association avec une sulfonylurée ou de l’insuline sont éventuellement exposés à un risque accru d’hypoglycémie. Par conséquent, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l’insuline doit éventuellement être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.

Myopathie/Rhabdomyolyse

En rapport avec la prise de vildagliptine, des cas de myopathie se manifestant sous la forme d’une douleur, d’une faiblesse ou d’une sensibilité musculaires associées à une concentration fortement accrue de créatine kinase (CK, à une concentration dix fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) ont été rapportés. La myopathie peut parfois survenir sous la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë en raison d’une myoglobinurie et des cas de décès se sont rarement produits.

Les médecins doivent prescrire Vildagliptine NOBEL avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Un taux de créatine kinase doit être déterminé avant le début du traitement dans les situations suivantes:

·Insuffisance rénale

·Hypothyroïdie non contrôlée

·Antécédents personnels ou familiaux d’affections musculaires héréditaires

·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

·Dépendance à l’alcool

·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d’une telle mesure doit être prise en considération en présence d’autres facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse

·Sexe féminin.

Dans de telles situations, le risque d’un traitement doit être considéré par rapport au bénéfice éventuel.

Lactose

Les comprimés de Vildagliptine NOBEL contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre de comprimés de Vildagliptine NOBEL.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Comme la vildagliptine n’inhibe ni n’induit les enzymes du CYP450, il est peu probable qu’elle interagisse avec les médicaments concomitants métabolisés par le CYP450 ou qui inhibent ou induisent ces enzymes.

Des études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées avec les médicaments habituellement prescrits simultanément aux patients diabétiques de type 2 et des médicaments à marge thérapeutique étroite. Ces études n’ont pas mis en évidence d’interactions cliniquement significatives de la vildagliptine avec d’autres antidiabétiques oraux (glibenclamide, pioglitazone, metformine), amlodipine, digoxine, ramipril, simvastatine, valsartan ou warfarine.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

La vildagliptine n’a eu d’effets tératogènes ni chez le rat, ni chez le lapin. On ne dispose pas d’une expérience suffisante du traitement par vildagliptine chez les femmes enceintes, raison pour laquelle la vildagliptine ne doit pas être utilisée durant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Comme on ne sait pas si la vildagliptine passe dans le lait maternel, Vildagliptine NOBEL ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. Un passage dans le lait a été démontré chez les rates allaitantes.

Fertilité

Aucune étude des effets sur la fertilité chez l’humain n’a été réalisée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude consacrée aux effets sur l’aptitude à la conduite de véhicules et l’utilisation de machines n’a été effectuée. Les patients souffrant de vertiges ne doivent par conséquent pas conduire de véhicules, ni utiliser des machines.

Effets indésirables

Des données relatives à l’évaluation de la sécurité sont disponibles pour un total de 3784 patients qui ont reçu une dose journalière de vildagliptine de 50 mg (une fois par jour) ou de 100 mg (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) dans le cadre d’études contrôlées d’une durée minimale de 12 semaines. Parmi eux, 2264 patients ont reçu de la vildagliptine en monothérapie et 1520 patients en association avec un autre principe actif. 2682 patients ont été traités avec une dose journalière de 100 mg de vildagliptine (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) et 1102 patients avec 50 mg de vildagliptine une fois par jour.

Des cas d’augmentation des transaminases ont été rapportés dans les études cliniques. Leur importance était dose-dépendante.

De rares cas d’angioedème ont été signalés sous vildagliptine. La fréquence était comparable à celle du groupe de contrôle. Une plus grande proportion de cas a été observée lorsque la vildagliptine était prise en association avec un inhibiteur de l’ECA. La majorité des événements étaient légers et ont disparu lors de la poursuite du traitement par la vildagliptine.

Une hypoglycémie est survenue occasionnellement dans les études comparatives contrôlées en monothérapie.

Les effets indésirables rapportés dans des études cliniques en double aveugle au cours desquelles la vildagliptine a été administrée en monothérapie et dans le cadre d’un traitement adjuvant sont listés ci-dessous par classe d’organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante:

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10’000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10’000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans un groupe de fréquence, les effets indésirables sont listés par ordre décroissant d’importance.

Infections et infestations

Très rares: infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, tremblements.

Occasionnels: céphalées, fatigue.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées.

Occasionnels: constipation.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: cholélithiase et cholécystite.

Rares: transaminases augmentées.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: arthralgies.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hypoglycémie (fréquents dans le cadre d’un traitement associé avec la metformine ou une sulfonylurée), poids augmenté (fréquents dans le cadre d’un traitement associé avec une TZD).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Occasionnels: asthénie, œdèmes périphériques (fréquents dans le cadre d’un traitement associé avec une TZD).

Effets indésirables après la commercialisation

Après la commercialisation, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées spontanément ou dans la littérature. Dans la mesure où ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille inconnue, il est impossible d’estimer leur fréquence de manière fiable. Celle-ci est donc considérée comme «inconnue»:

·Hépatite ayant disparu après l’arrêt de vildagliptine (voir «Mises en garde et précautions»).

·Urticaire, exanthèmes bulleux, exfoliations cutanées locales ou formation de vésicules sur la peau, y compris pemphigoïde bulleuse.

·Vascularite cutanée.

·Pancréatite.

·Rhabdomyolyse (observation après commercialisation. Fréquence inconnue).

Association de la vildagliptine avec l’insuline (avec / sans metformine)

Au cours des études cliniques contrôlées réalisées, la fréquence des hypoglycémies a été similaire dans les deux groupes de traitement (14.0% des patients sous vildagliptine versus 16.4% des patients sous placebo). Des hypoglycémies sévères sont survenues chez n = 2 patients sous vildagliptine versus n = 6 sous placebo. L’influence sur le poids moyen a été globalement faible dans les deux groupes de traitement (+0.6 kg sous vildagliptine versus ±0 kg sous placebo).

Les effets indésirables survenus dans ces études ont été:

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, maladie de reflux gastro-œsophagien.

Occasionnels: diarrhée, flatulence.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents: frissons.

Investigations

Fréquents: glycémie diminuée.

Les abandons de l’étude en raison de ces effets indésirables ont globalement été rares.

Association avec la metformine et une sulfonylurée

Une hypoglycémie a été fréquente dans les deux groupes thérapeutiques (5.1% pour vildagliptine + metformine + glimépiride vs 1.9% pour placebo + metformine + glimépiride). Un cas sévère d’hypoglycémie a été rapporté dans le groupe vildagliptine. À la fin de l’étude, l’effet sur le poids corporel moyen était faible (+0.6 kg dans le groupe vildagliptine et -0.1 kg dans le groupe placebo).

Effets indésirables survenus chez les patients ayant pris 50 mg de vildagliptine deux fois par jour en association avec la metformine et une sulfonylurée (n = 157):

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypoglycémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: sensation vertigineuse, tremblement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: hyperhidrose.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents: asthénie.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans les études cliniques, les œdèmes et les douleurs musculaires étaient doses-limitants. À 600 mg, un sujet a présenté des œdèmes des mains et des pieds, ainsi qu’une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine C-réactive et de myoglobine. Trois autres sujets de ce groupe ont souffert d’œdèmes des deux pieds, s’accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et tous les paramètres biologiques se sont normalisés après l’arrêt de la prise du médicament à l’étude.

En cas de surdosage, la prise de Vildagliptine NOBEL doit être arrêtée et le patient doit bénéficier d’un traitement symptomatique et de soutien.

La vildagliptine n’est pas dialysable, tandis que son métabolite d’hydrolyse principal peut être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BH02

Mécanisme d’action/Pharmacodynamique

La vildagliptine est un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4).

L’administration de la vildagliptine provoque une inhibition de l’activité de la DPP-4, ce qui entraîne une augmentation des taux endogènes à jeun et post-prandiaux des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et GIP (glucose dependant insulinotrope polypeptide [polypeptide insulinotrope glucose-dépendant]).

En augmentant les taux endogènes des hormones incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui entraîne une amélioration de la sécrétion d’insuline glucose-dépendante. Un traitement avec 50 à 100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l’HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d’insuline, ni abaissement de la glycémie.

En augmentant les taux de GLP-1 endogène la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui améliore l’adaptation de la libération du glucagon aux glycémies.

L’augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l’hyperglycémie due à l’augmentation des taux d’hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et post-prandial, donc un abaissement de la glycémie.

L’effet connu d’un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP-1 n’est pas observé sous traitement par vildagliptine.

Efficacité clinique

Monothérapie

Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 naïfs de traitement. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des modifications moyennes statistiquement significatives de l’HbA_1c par rapport à la valeur initiale (-0.8% et -0.5% resp.) et par rapport au placebo.

La monothérapie avec la vildagliptine a d’autre part été comparée dans plusieurs études à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients naïfs de traitement. Les patients souffraient d’un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l’HbA_1c par rapport à la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée par rapport à la rosiglitazone, mais pas par rapport à la metformine et à la pioglitazone.

Dans une étude au long cours de 2 ans, la vildagliptine 50 mg 2×/j a été comparée au gliclazide jusqu’à 320 mg/j. Après deux ans, l’HbA_1c avait diminué en moyenne de 0.5% sous vildagliptine et de 0.6% sous gliclazide. Sous vildagliptine, on a rapporté une prise pondérale moins importante (0.75 kg) ainsi que moins d’épisodes d’hypoglycémie (0.7%) que sous gliclazide (1.6 kg et 1.7%).

Traitement associé

Le traitement associé a été testé dans différentes études chez des patients qui avaient déjà été traités auparavant par des antidiabétiques oraux: avec la metformine (deux études n = 416 et n = 106), avec des sulfonylurées (n = 408) et avec des glitazones (n = 398). La durée moyenne du diabète était de 7–8 ans dans ces études.

Dans l’étude sur l’association avec la metformine, seuls les patients dont la dose initiale était de 2000 mg ou plus ont été inclus. L’association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus metformine 2000 mg était plus efficace que la metformine seule, la différence des traitements associés étant significative avec -0.73% et -1.1% respectivement. Dans la plus petite étude 2204 de phase II, l’association vildagliptine 50 mg 1×/j plus metformine 1000 mg était significativement supérieure à la metformine seule avec -0.65%.

Dans l’étude sur l’association avec le glimépiride, des patients chez lesquels un contrôle satisfaisant de la glycémie n’a pas été obtenu avec une sulfonylurée ont été inclus. Il a été documenté qu’ils avaient reçu au minimum les doses normales respectives (beaucoup d’entre eux étaient traités auparavant par glimépiride 4 mg). L’association de vildagliptine 50 mg 1×/j et de glimépiride 4 mg était significativement supérieure au glimépiride 4 mg seul avec une différence de -0.64% des taux d’HbA_1c.

Dans l’étude sur l’association conduite avec des patients prétraités par des glitazones, l’association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus pioglitazone 45 mg s’est révélée significativement supérieure à la pioglitazone 45 mg seule. La différence était de -0.46 et -0.67 pour les taux d’HbA_1c.

Dans une étude sur 24 semaines, 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparée à 30 mg de pioglitazone 1×/j chez des patients dont la glycémie n’était pas contrôlée de manière satisfaisante sous metformine. Par rapport au taux initial de 8.4% sous metformine, l’abaissement supplémentaire moyen de l’HbA_1c a atteint 0.9% en association avec la vildagliptine et 1.0% en association avec la pioglitazone. Pour une HbA_1c initiale > 9.0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l’occurrence 1.5%. Chez les patients qui ont reçu la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1.9 kg, et chez ceux qui ont reçu la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0.3 kg.

Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu’à deux ans, l’effet de 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparé à l’effet de jusqu’à 6 mg de glimépiride 1×/j chez des patients qui étaient déjà sous metformine. Après 2 ans, les taux d’HbA_1c avaient en moyenne baissé de 0.06% sous l’association vildagliptine/metformine et de 0.14% sous l’association glimépiride/metformine. La modification du poids corporel était de -0.2 kg sous vildagliptine et de +1.2 kg sous glimépiride. L’incidence des épisodes d’hypoglycémie dans le groupe vildagliptine était significativement inférieure (2.3%) à celle observée dans le groupe glimépiride (18.2%).

Dans une étude, la vildagliptine (50 mg 2×/jour) a été comparée avec le gliclazide (dose quotidienne moyenne: 229.5 mg) pendant 52 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine au début du traitement: 1928 mg/jour). Après un an, la réduction moyenne de l’HbA_1c a été de -0.81% avec l’association de vildagliptine et de metformine (taux moyen d’HbA_1c de 8.4% au début du traitement) et de -0.85% avec l’association de gliclazide et de metformine (taux moyen d’HbA_1c de 8.5% au début du traitement); la non-infériorité statistique a été atteinte (IC à 95% -0.11, -0.20). Les variations du poids corporel ont été de +0.1 kg avec la vildagliptine et de +1.4 kg avec le gliclazide.

Dans une étude de 24 semaines réalisée avec la vildagliptine (50 mg 1×/jour), la réduction moyenne de l’HbA_1c a été de -0.74% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (taux moyen d’HbA_1c au début du traitement de 7.9%) et de -0.88% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux moyen d’HbA_1c au début du traitement de 7.7%). Le placebo a diminué le taux d’HbA_1c de 0.21% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et de 0.32% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (pour des taux moyens respectifs d’HbA_1c similaires au début du traitement). La baisse de l’HbA_1c a été statistiquement plus élevée sous vildagliptine que sous placebo. 68.6% des patients présentant une insuffisance rénale modérée et 80.5% des patients présentant une insuffisance rénale sévère ont été traités en plus par de l’insuline. Les doses quotidiennes moyennes ont été de 56 unités et de 51.6 unités, respectivement.

L’efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d’insuline basale ou d’insuline pré-mélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l’insuline a significativement diminué le taux d’HbA_1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée par rapport au placebo a été de -0.72% pour un taux initial moyen d’HbA_1c de 8.8%. Des hypoglycémies sont survenues chez 8.4% et 7.2% des patients traités par la vildagliptine et le placebo, respectivement. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+0.2 kg sous vildagliptine et -0.7 kg sous placebo).

L’efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥1500 mg par jour) et le glimépiride (≥4 mg par jour) ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez 318 patients. La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride a significativement diminué le taux d’HbA_1c par rapport au placebo: la réduction moyenne ajustée par rapport au placebo a été de -0.76%, pour un taux initial moyen d’HbA_1c de 8.8%.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance cardiaque congestive (classe I-III selon la classification NYHA) afin de déterminer l’effet de de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N = 128) sur la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N = 126). La vildagliptine n’a pas été associée à une modification de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L’incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l’étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la classification NYHA, l’incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31.9% vs 21.3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l’évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu’il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d’événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec suffisamment de certitude à l’existence d’un risque accru chez les patients en classe III selon la classification NYHA. Il n’y a pas eu de différence quant à l’efficacité.

Risque cardiovasculaire

Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n’a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les comparateurs (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les comparateurs pour le critère composite d’évaluation d’événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0.82 [intervalle de confiance à 95% 0.61–1.1]. Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient concordants.

Pharmacocinétique

Absorption

La vildagliptine est rapidement résorbée et la concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 1 h. L’absorption n’est pas significativement influencée par la prise de nourriture. Cette dernière n’affecte pas l’exposition totale (ASC).

Distribution

La vildagliptine n’est que peu liée aux protéines plasmatiques (9.3%) et se répartit de manière homogène entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution moyen de la vildagliptine à l’état stationnaire (V_ss) est de 71 l après administration intraveineuse.

Métabolisme

La vildagliptine est largement métabolisée (69% de la dose), en partie par la DPP4. LAY151 (57% de la dose), le principal métabolite formé par hydrolyse, est inactif. De plus, il existe un produit d’hydrolyse de l’amide (4% de la dose). La vildagliptine n’est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.

Élimination

85% de la dose sont éliminés par voie urinaire et 15% de la dose se retrouvent dans les fèces. La vildagliptine inchangée représente 23% de la dose. La demi-vie d’élimination est d’environ 3 h.

Linéarité

La vildagliptine est rapidement résorbée avec une biodisponibilité orale de 85%.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la vildagliptine entre hommes et femmes n’a été observée.

Troubles de la fonction hépatique

L’exposition à la vildagliptine après administration d’une dose unique de 100 mg n’était pas augmentée en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l’IC à 68%) en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude pharmacocinétique, l’ASC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d’un facteur 1.4, 1.7 et 2 chez des patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérée (ClCr comprise entre 30 et < 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min) par rapport à l’ASC chez les sujets sains. L’ASC du métabolite LAY151 a augmenté d’un facteur 1.6, 3.2 et 7.3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d’un facteur 1.4, 2.7 et 7.3 chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Des données limitées sur les patients atteints d’une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) indiquent que l’exposition à la vildagliptine est similaire à celle observée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère. L’ASC du LAY151 était 6.8 fois plus élevée chez les patients atteints d’une ESRD que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Il est nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).

La vildagliptine a été éliminée de manière limitée par hémodialyse (3% au cours d’une séance d’hémodialyse de 3 à 4 heures, commencée 4 heures après l’administration).

Patients âgés

Chez les patients de plus de 70 ans, les concentrations plasmatiques sont augmentées. La modification de l’exposition à la vildagliptine est cependant cliniquement non significative.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique n’a pas été étudiée.

Données précliniques

Dans une étude de distribution chez le rat, des concentrations tissulaires 10 à 30 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques ont été mesurées dans le rein et le foie.

Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d’exposition basées sur la C_max chez l’homme pour 50 mg de vildagliptine (80–260 fois plus élevées dans les mesures in vitro et 43 fois dans les mesures in vivo), on a observé un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l’ECG chez le chien.

Mutagénicité

La vildagliptine n’a pas eu d’effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité tels que le test de mutation réverse sur des bactéries (test d’Ames) et un test d’aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat et la souris n’a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu’à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes in vivo sur le foie de souris avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.

Carcinogénicité

Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat avec des doses orales allant jusqu’à 900 mg/kg (environ 370 fois l’exposition (ASC) humaine avec une dose de 50 mg) sur deux ans. Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs due à la vildagliptine n’a été constatée. Une étude de carcinogénicité avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (près de 420 fois l’exposition (ASC) humaine avec une dose de 50 mg) sur deux ans a été réalisée chez la souris. L’incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n’étaient pas plus fréquentes avec des doses de l’ordre de 100 fois supérieures à l’exposition humaine. L’incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des souris mâles avec une exposition (ASC) de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l’ordre de 260 fois l’exposition humaine. Aucune augmentation significative de l’incidence des hémangiosarcomes n’a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l’exposition humaine chez les mâles et des doses de vildagliptine équivalant à environ 100 fois l’exposition humaine chez les femelles.

Toxicité sur la reproduction

Des études de fertilité ont été effectuées chez le rat avec des doses jusqu’à 200 fois supérieures aux doses administrées à l’homme. Elles n’ont révélé aucune indication d’altération de la fertilité chez les deux sexes ou du développement précoce de l’embryon par la vildagliptine. Aucune malformation n’a été induite par la vildagliptine au cours des études sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin. Une influence sur le poids corporel de la mère et, en partie, du fœtus ainsi qu’un retard d’ossification ont été constatés en cas d’administration de doses maternotoxiques.

Autres données

Dans une étude de toxicité sur 13 semaines effectuée chez le singe Cynomolgus, on a rapporté des lésions cutanées à des doses de ≥5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).

Avec 5 mg/kg/j (une exposition (ASC) se situant légèrement au-dessus de l’exposition humaine avec la dose de 50 mg), seules des phlyctènes ont été observées. Celles-ci étaient réversibles malgré la poursuite du traitement et n’étaient pas associées à des anomalies histopathologiques.

Des desquamations et des exfoliations de la peau, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue avec des atteintes histopathologiques ont été observées avec des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l’exposition (ASC) humaine avec la dose de 50 mg).

Des lésions nécrotiques de la queue ont été observées avec ≥80 mg/kg/j.

Les lésions cutanées étaient réversibles (jusqu’à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement a été interrompu avant l’apparition de nécroses.

Les lésions cutanées n’ont été observées ni chez l’homme, ni chez aucune autre espèce traitée par la vildagliptine.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, dans l’emballage d’origine et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68750 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés à 50 mg: 28 et 112. [B]

Titulaire de l’autorisation

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch

Mise à jour de l’information

Septembre 2023